La vacuna Johnson & Johnson, quizás más que cualquier otra vacuna COVID, sabe lo que es ser acosado por el público estadounidense. Desde la primavera, la vacuna ha sido asada, y asada, y asada de nuevo – primero por su llegada tardía y su rendimiento imperfecto en los ensayos, luego por un efecto secundario raro pero preocupante que . Tweets, memes y listicles lo arrastraron. SNL lo ensartó. Las farmacias CVS dejaron de ofrecerla. Luego, en octubre, los funcionarios federales instaron a todos en el equipo J&J a obtener otra inyección.cualquier (pero también, ¿quizás probar Moderna esta vez?), haciendo que la protección única de la vacuna, su ventaja más clara sobre sus competidores de ARNm, sea casi irrelevante. La dosis desvalida, la inyección de «segunda clase», la vacuna nacional-no grata, parecía tan buena como la muerte.
Este incesante desplante ha sido demasiado fácil, y tal vez corto de miras. Según algunos expertos, los detractores están pasando por alto un rasgo que podría rescatar la reputación de J&J, y posiblemente incluso mantenerla en la contienda científica. «Creo que esta vacuna tiene un aspecto positivo que mucha gente no ve», me dijo David Martínez, inmunólogo de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill que estudia la respuesta inmunitaria a las inyecciones de COVID-19. Es un rasgo llamado durabilidad: la capacidad de la protección de una vacuna para persistir, a pesar de los estragos del tiempo. Varios investigadores, entre los que se encuentran representantes de la empresa que diseñó la vacuna J&J, afirman que están observando los primeros indicios de esto con la inyección. «Es inequívoco», me dijo Mathai Mammen, jefe mundial de investigación y desarrollo de Janssen, la empresa farmacéutica fabricante de vacunas propiedad de Johnson & Johnson. En el seguimiento de la eficacia de la vacuna, «no hay cambios, mes a mes». La vacuna inicial magnitud de protección contra la enfermedad podría no coincidir con la de Moderna o Pfizer. Pero una vez construidas, las defensas de J&J parecen permanecer de una forma que sus homólogas impulsadas por ARNm no podrían, como una bombilla de bajo consumo que sigue encendida, mucho después de que todas las demás luces de la habitación hayan parpadeado y muerto.
No todo el mundo está preparado para alabar el poder de permanencia de J&J; después de todo, todavía estamos en una fase muy temprana de nuestra relación con estas vacunas, y nuestra comprensión de sus características seguirá evolucionando. Pero incluso el potencial para la tenacidad, en una vacuna, tiene un atractivo real. Una vacuna duradera es de bajo mantenimiento, ya que sólo requiere raras revisiones o refuerzos; puede administrarse una, dos o tres veces y, en el mejor de los casos, nunca, nunca más. A medida que la pandemia se adentra en su tercer año, la durabilidad es la base de algunas de las mayores cuestiones abiertas en la inmunología COVID: las perspectivas a largo plazo de nuestras vacunas actuales, el número que finalmente necesitaremos y la posibilidad de diseñar una vacuna aún más resistente. La falta de durabilidad podría significar que recibiremos inyecciones de COVID a menudo, tal vez incluso anualmente. O bien, si podemos encontrar una forma inteligente de administrar las vacunas ahora, puede que no tengamos que volver a administrarlas. El valor de una vacuna no reside únicamente en su rendimiento máximo; también es esencial saber cuándo, y con qué rapidez, puede empezar a disminuir la protección.
Pero la búsqueda de la durabilidad ha sido durante mucho tiempo espinosa. Varios expertos con los que hablé la describieron como uno de los conceptos más esquivos de la vacunación, una ballena blanca inmunológica que los investigadores persiguen con frecuencia pero que casi nunca atrapan. «No tenemos una respuesta correcta» para lo que hace que la protección de una vacuna se mantenga, me dijo Padmini Pillai, inmunóloga del MIT. «Siempre es depende.» Mientras el virus continúe, y nosotros, como anfitriones, sigamos poniéndonos en su camino, es posible que la protección duradera no esté en las cartas. Sin embargo, una vacuna que nos proteja tenazmente podría amortiguar los constantes embates del patógeno. En un mundo sin garantías, necesitamos una vacuna que no sólo devuelva el golpe, sino que lo haga de forma fiable, una y otra vez.
La durabilidad comienza con la primera impresión. Para ofrecer una protección verdaderamente duradera, una vacuna tiene que persuadir al cuerpo para que estudie su oferta, y luego almacenar de forma estable esa información. «Lo fundamental es que hay que convencer al sistema inmunitario de que esto da miedo», me dijo Mark Slifka, inmunólogo y experto en vacunas de la Oregon Health & Science University. Cuando el proceso funciona bien, puede funcionar realmente bien. Cada vez que un microbio vuelve a molestarnos, las defensas que montamos contra él se vuelven; la respuesta se convierte en un reflejo, construido sobre los recuerdos de las células inmunitarias que han frustrado la misma amenaza antes.
Los principales actores se dividen en dos campos principales, encabezados por las células B y las células T. Los linfocitos B son fabricantes de armas, encargados de bombear anticuerpos contra los microbios; los linfocitos T son asesinos de un solo combate que atacan a las células infectadas y las obligan a autodestruirse. Tanto las B como las T aparecen para combatir la mayoría de las infecciones importantes, clonándose en ejércitos complementarios. A medida que pasa el peligro, su número se contrae, dejando atrás sólo un contingente llamado de memoria -Bs y Ts latentes que guardan la capacidad de protección, como agentes durmientes que esperan escuchar una frase desencadenante. Y encontrar niveles relativamente robustos de estas células y de las moléculas que producen es una forma de juzgar la longevidad de la inmunidad. Se han encontrado altos niveles de anticuerpos y células B que reconocen los virus responsables de la viruela y el sarampión, por ejemplo, en personas décadas después de haber recibido esas dos potentes vacunas.
Sin embargo, a la hora de invertir recursos, nuestro sistema inmunitario debe ser tacaño. No todas las amenazas potenciales que encuentran quedan bloqueadas en la memoria defensiva del organismo. En general, dedicarán más espacio de almacenamiento a los bichos que consideren peligrosos y reincidentes. Por lo tanto, muchas vacunas duraderas son realmente molestas, y molestan tanto a las células que no tienen otra opción pero para recordar lo que es.
Un enfoque decente para fabricar una vacuna molesta implica una versión debilitada del patógeno de buena fe. La vacuna contra el sarampión, por ejemplo, contiene un virus neutralizado, que no causa el verdadero sarampión, pero que es una versión muerta que recorre el cuerpo, infiltrándose en las células y copiándose a sí mismo de la misma manera que lo haría su primo más temible. Este enfoque no es infalible: La fabricación de este tipo de vacunas puede ser lenta y difícil, y los resultados no siempre son satisfactorios. Las defensas inducidas por la inyección contra las paperas, por ejemplo, parecen disminuir lentamente con el tiempo. Y jugar con vacunas que aún se replican puede ser peligroso. El virus domesticado de la vacuna oral contra la poliomielitis puede, en casos muy raros, adquirir mutaciones que le permitan causar una enfermedad completa.
Para reducir el riesgo, los investigadores a veces optan por muertos microbios muertos, completamente incapaces de causar daño, pero todavía muy reconocibles como los auténticos. Esta estrategia es similar a dar al sistema inmunitario la posibilidad de practicar con un cadáver, y puede ser muy, bueno, acertada o fallida. Nuestra vacuna contra la gripe más utilizada, por ejemplo, es de este tipo, pero sólo ofrece una modesta protección que parece atrofiarse apenas meses después de que la gente se vacunara. Otras tácticas simplifican aún más las cosas y utilizan sólo piezas seleccionadas (a menudo proteínas) de la anatomía de un patógeno. La idea es enseñar a las células inmunitarias las características más destacadas o peligrosas del bicho, con la esperanza de provocar un ataque hiperpreciso e hiperpotente. Estas vacunas son especialmente seguras y fáciles de producir en masa. Pero siempre existe el riesgo de que se fijen en la característica microbiana equivocada, especialmente si se trata de una. A lo largo de los años, muchas de estas vacunas de enfoque limitado también han dado resultados mediocres, porque no estimulan bien a las células T. Por sí solas, «las proteínas no irritan tanto a las células» y, a veces, los fabricantes de vacunas tienen que añadir otros ingredientes para que las células inmunitarias reaccionen, me dijo Sallie Permar, pediatra y vacunadora de Cornell. La protección que ofrece la vacuna contra la tos ferina basada en proteínas, por ejemplo, es infame.
La sabiduría popular sobre las vacunas sostiene que algunas de esta última clase de vacunas podrían ser demasiado a diferencia de los bichos en los que están modeladas; al sistema inmunitario le cuesta apreciar lo que representan. Al fin y al cabo, los revoltijos sueltos de proteínas que flotan libremente no se parecen en nada a los patógenos con patrones intrincados sobre los que se pretende enseñar a las células inmunitarias. Para alguien que nunca ha visto una flor, un montón de pétalos no es suficiente para formar una imagen; primero, los pétalos tienen que estar dispuestos.
De este modo, la forma tan inusual de la vacuna contra el VPH la convierte en un elemento atípico entre sus colegas. Esta vacuna contiene partículas parecidas a los virus: conchas huecas, adornadas con una apretada serie de proteínas del VPH. Las partículas no son en sí mismas infecciosas, pero parecen hacer un gran trabajo para provocar una respuesta de anticuerpos persistente. Después de sólo dos dosis de la vacuna, los niveles aumentan y luego descienden hasta una meseta sorprendentemente estable, gracias a una pequeña armada de células B en la médula ósea que sigue produciendo anticuerpos. La vacuna contra el VPH «se ha convertido en el ejemplo de durabilidad», me dijo John Schiller, cuyos descubrimientos ayudaron a desarrollar la vacuna. Sus receptores parecen conservar un escudo contra el virus que es, por lo que los investigadores pueden decir, lo más parecido a la impermeabilidad que se puede conseguir. Si Schiller tuviera que intentar diseñar una vacuna contra el SARS-CoV-2, dijo, «haría partículas similares a un virus».
El futuro de las vacunas contra el COVID-19 podría incluir algunos de estos modelos más llamativos que imitan a los virus. Por ahora, sin embargo, las mejores vacunas son las que ya tenemos. Las variedades de Moderna, Pfizer y Johnson & Johnson parecen situarse en algún punto del espectro de la irritación inmunológica. Al igual que las vacunas proteicas, sólo contienen trozos del virus, pero parte de su innovación es que no ofrecen esos trozos directamente. En su lugar, las vacunas instruyen nuestro células a fabricar la espiga del SARS-CoV-2, una proteína que normalmente decora la superficie del virus, y hacen desfilar esas espigas frente a las células inmunitarias, simulando parcialmente una infección. En el caso de J&J, la comparación con la infección es especialmente estrecha. La vacuna contiene un virus diferente, llamado adenovirus, que se introduce en las células y entrega su carga protectora. Está modificado para ser benigno, pero sigue siendo, para el sistema inmunitario, un virus. Por eso, algunos estudios han descubierto que la inyección J&J es especialmente buena para hacer cosquillas a ciertos tipos de células T, que prefieren recibir sus lecciones de las vacunas que simulan células infectadas.
Esto no quiere decir que las vacunas de ARNm sean flojas para las células T. Los recuentos de células T después de la inyección de las tres vacunas son respetables, y sus niveles parecen bastante estables, varios meses después. También hay pruebas sólidas de que un gran número de células B se acumulan en la sangre y la médula ósea después de la vacunación COVID, y algunas de ellas conservan la capacidad de producir anticuerpos a largo plazo, incluso. Estas fuerzas son una parte importante de la razón por la que «el nivel de protección contra la enfermedad grave sigue siendo muy bueno» con las tres marcas, me dijo Kizzmekia Corbett, inmunóloga de Harvard que ayudó a desarrollar la vacuna de Moderna. Y la protección sostenida contra la enfermedad grave cuenta ciertamente como un tipo de durabilidad.
Sin embargo, cuando las defensas bajan, tienden a hacerlo de forma escalonada: Primero caen los baluartes contra la infección, luego la transmisión, después la enfermedad grave y finalmente la muerte. La eficacia de Pfizer contra los casos más leves de COVID, y probablemente contra la transmisión, disminuye gradual pero notablemente en los meses posteriores a la inoculación. Una parte de este descenso es probablemente atribuible a la rápida propagación de la enfermedad Delta, ligeramente inmune, y al creciente hastío del mundo por el distanciamiento y el aumento de Omicron, por lo que podríamos tener otro descenso en la protección. Pero la disminución de la eficacia también podría reflejar la reacción de nuestros cuerpos a las vacunas. Los anticuerpos parecen estar estrechamente ligados a los umbrales de protección, y «estamos viendo que los niveles de anticuerpos caen rápidamente» en los meses posteriores a que la gente reciba sus vacunas de Pfizer y Moderna, me dijo Ai-ris Yonekura Collier, médico e inmunólogo del Centro Médico Beth Israel Deaconess, en Boston, que ha estado estudiando las respuestas inmunológicas a las vacunas de COVID-19.
Eso en sí mismo no es catastrófico: los anticuerpos siempre se contraen después de la primera oleada de infección o vacunación, pero la pendiente es más pronunciada de lo que algunos investigadores desearían. En un pequeño estudio reciente, Collier y sus colegas demostraron que, unos ocho meses después de la vacunación, los anticuerpos que bloquean el virus se han multiplicado por 40 desde su máximo, y no está claro cuándo o dónde se aplanará la pendiente hasta llegar a una meseta. Tal vez las moléculas ya se hayan estabilizado en un nivel, con fuertes salvaguardias contra la enfermedad grave y defensas contra resultados más leves. O tal vez aún les quede camino por recorrer. «Es normal que se produzca un rápido declive», me dijo Slifka. «La pregunta es: ¿a qué altura del umbral de protección se llega?».
Todavía es pronto, pero Collier cree que la dinámica podría ser un poco diferente para las personas que recibieron una sola dosis de J&J. Su trabajo reciente muestra que sus niveles de anticuerpos comienzan significativamente más bajos que los de los receptores de ARNm, pero que ocho meses después de la vacunación, los números se han mantenido estables y, tal vez, incluso han subido, reduciendo parte de la brecha entre las marcas. «Los comparo con un buen vino», me dijo Collier. «Mejoran con el tiempo». Aun así, los anticuerpos no lo son todo. El éxito de J&J podría reducirse a cómo se comportan esos niveles de anticuerpos más adelante, y cómo se comporta el resto del sistema inmunitario en conjunto.
Con sólo meses de datos que respaldan las inyecciones de J&J, «el jurado aún no sabe» cuánto tiempo nos durarán sus efectos más potentes, dijo Slifka. Por ahora, sin embargo, no está apostando que cualquier de nuestras actuales vacunas COVID quede inmortalizada en el salón de la fama de la durabilidad.
Una fuerte inyección El diseño puede poner en marcha la durabilidad, pero incluso las recetas menos activas no están condenadas a fracasar en las pruebas de durabilidad. El cómo, cuando, con qué frecuenciay cuánto de la administración también puede cimentar la protección. Esas suaves maniobras son las que nos obsesionan ahora, con el COVID-19: cuántas inyecciones necesitaremos y con qué distancia.
El verdadero poder de permanencia casi siempre requiere más de una dosis; la mayoría de las vacunas necesitan introducir múltiples recordatorios inmunológicos para que el mensaje se fije realmente. La vacuna contra el VPH y la del sarampión/paperas/rubéola (SPR) son de dos dosis; las vacunas que bloquean la hepatitis B utilizan tres inyecciones; la vacuna contra la difteria/tétanos/tos ferina acelular (DTaP) utiliza cinco, y todo ello antes de los refuerzos. «Puede hacer una gran diferencia», dijo Slifka. «El sistema inmunológico piensa, No debo haberle dedicado suficiente respuesta inmunitaria la primera vez.» Cada inyección adicional tiende a tener un buen efecto en la fuerza de la respuesta, empujando a las células B y T a ser mucho más luchadoras de lo que eran antes. No hay una lógica clara que dicte cuántas renovaciones necesitará un régimen de vacunas. Algunas vacunas han añadido dosis a lo largo de los años, mientras que otras las han eliminado. Los investigadores de todo el mundo siguen debatiendo sobre la frecuencia con la que necesitamos refuerzos para las vacunas que utilizamos para bloquear las paperas (¿con más frecuencia?), el tétanos (¿con menos frecuencia?) y la fiebre amarilla (depende de a quién preguntes). «Y cada vez que empezamos a analizar diferentes patógenos, las reglas pueden cambiar un poco», me dijo David Martínez, de la UNC.
En el caso de COVID, las matemáticas siguen siendo muy confusas, pero podrían ajustarse al patrón de «más es más». Tanto Moderna como Pfizer son vacunas de doble dosis, un doble golpe que parece ser más eficaz que el único pinchazo de J&J. Las segundas inyecciones, en particular, hacen que los niveles de anticuerpos se disparen. Cuanto más alto sea el pico de la primera dosis de la vacuna, más podrán lograr esos anticuerpos: Serán capaces de luchar contra las variantes que no fueron detectadas inicialmente. Y su nivel tendrá más espacio y tiempo para descender antes de que se desplome más allá del punto de protección contra la infección, la enfermedad o la muerte, «incluso si decae al mismo ritmo», me dijo Diane Griffin, inmunóloga y experta en vacunas contra el sarampión en Johns Hopkins. Los anticuerpos posteriores a Moderna, en particular, aumentaron tanto que, a pesar de algunos descensos, la eficacia todavía parece sustancial, a muchos meses vista; las variantes que evitan la inmunidad también siguen cayendo. La moxie del Moderna podría deberse a la cantidad de cosas parecidas a los virus en cada dosis. Cada inyección bombea más del triple de ARNm que el de Pfizer, lo que quizá escandalice a las células B para que expriman más anticuerpos.
Los anticuerpos atraídos por la única inyección de J&J no son, en comparación, nada del otro mundo. Sin embargo, si se añade una segunda dosis de J&J dos meses después de la primera, se consigue un aumento sustancial y un incremento concomitante de la eficacia: el 94% contra la COVID-19 de moderada a grave, en comparación con el 74% de la inyección única, al menos entre los estadounidenses. Esto sitúa a J&J más o menos al mismo nivel que las vacunas de ARNm en sus inicios. Si esos niveles de anticuerpos extra elevados se mantienen, J&J podría acabar siendo un caballo negro de la vacunación.
El tiempo también puede ayudar a que la protección de una vacuna se mantenga. La vacuna de Moderna, cuyas dos dosis se administran con un intervalo de cuatro semanas -una semana más que el intervalo de Pfizer- parece ser la más obstinada del dúo de ARNm. Otras vacunas multidosis se distribuyen a lo largo de meses o años, lo que podría suponer una mejor experiencia de aprendizaje, permitiendo a las células inmunitarias reflexionar sobre el contenido de la vacuna, en lugar de hojearlo frenéticamente. Los primeros datos sobre las vacunas COVID-19 respaldan esta idea: Esperar a administrar la segunda dosis parece generar una respuesta de anticuerpos aún más fuerte para las tres vacunas.
Y luego está la cuestión del lugar: dónde se administran las vacunas y dónde acaban sus ingredientes. Una inyección en el brazo puede ser un gran desajuste para un microbio que entra por el intestino o las vías respiratorias, donde las células inmunitarias especializadas podrían responder mejor a una vacuna que se traga o se rocía en la nariz. Las vacunas que desaparecen del cuerpo demasiado rápido también pueden ser olvidables. «Las vacunas de ARNm son un espectáculo rápido» y puede que no den mucho tiempo al sistema inmunitario para espabilarse, me dijo Padmini Pillai, del MIT. La vacuna contra el VPH, por el contrario, podría deber parte de su éxito a la prolongada sesión de estudio que ofrece a las células, según Schiller. Algunos expertos sospechan que la inyección de J&J también podría arder lentamente, dando a las células más tiempo para afinar sus habilidades.
Es probable que aún se pueda seguir ampliando el potencial protector de las actuales vacunas COVID. Las dosis podrían ser más espaciados, . Tal vez la clave esté en reforzar en el momento adecuado las respuestas inmunitarias que han empezado a resquebrajarse y desmoronarse. El refuerzo de Pfizer, por ejemplo, parece rejuvenecer las defensas contra las infecciones de todo tipo -especialmente en los adultos mayores-, probablemente en parte al despertar legiones de células B productoras de anticuerpos que el cuerpo ha guardado. «Los refuerzos son una especie de parche de durabilidad», me dijo Martínez. Lo que estamos podría algún día incluso formar parte de la serie de inyecciones primarias: Pfizer y Moderna serían tres dosis; J&J, un doble golpe o más.
Al probar la vacuna Moderna en primates no humanos, Kizzmekia Corbett, de Harvard, ha visto algo alentador. Cuando ella y sus colegas refuerzan a los macacos rhesus seis meses después de sus dos primeras dosis, los niveles de anticuerpos se disparan y luego vuelven a bajar, pero el pico es más alto y la pendiente de descenso en las semanas siguientes «no es tan pronunciada como antes». Esto podría ser una gran noticia para los humanos: Los anticuerpos pueden tardar mucho más, después de una tercera inyección, en alcanzar su punto de equilibrio. Mejor aún, ese punto de ajuste podría ser más alto que antes, una señal de que el cuerpo ha sido incitado a invertir más en su defensa contra el SARS-CoV-2. En el mejor de los casos, esa inyección adicional podría ser la última que necesitemos. Pero no lo sabremos hasta dentro de un tiempo.
La durabilidad no es hermética. El tiempo que nos protegen las vacunas depende también de los microbios contra los que se protegen, que podrían . El comportamiento humano también dicta la dinámica de la protección. Los patógenos se propagan a través de nosotros y a causa de nosotros; cuanto más indiferentes seamos a la exposición, más a menudo serán golpeadas nuestras defensas». Cuando un virus se desborda, «no podemos pedir a nuestras vacunas que se encarguen de todo», me dijo Corbett.
Pero cuando se utilizan en el contexto adecuado, las vacunas que son duraderas -realmente duraderas- pueden cambiar por completo nuestra relación con un patógeno. Los virus y las bacterias, sin los huéspedes adecuados, no circulan tanto. Los casos post-vacunación que hacen ocurren se vuelven, en promedio, menos severos, más efímeros y menos propensos a propagarse, desatando la infección de enfermedad grave. Dejamos de comprobar si la protección de la vacuna sigue vigente, porque ya no nos sirve de mucho; los escudos pueden caer porque los ataques han cesado. En el caso del SARS-CoV-2, un patógeno que se ha entrelazado tan profundamente con nosotros, ese futuro está muy lejos. Pero es la realización del sueño de una vacuna casi perfecta: una tan excelente, tan firme, que haga recordar a nuestros cuerpos, lo suficiente como para que incluso nuestras mentes acaben por olvidar.
