De las tres hermanas Bowlin, Margaret, la del medio, fue la primera en mostrar signos. Empezó a tener convulsiones cuando era pequeña. Después, la mayor, Bettina, tuvo un breve y misterioso episodio de debilidad en la mano derecha. En 1986, ya adulta, tuvo una migraña de dos semanas que se agravó tanto que no podía sostener la comida en la boca ni el dinero en la mano derecha. La menor, Susan, se sentía bien, pero aun así sus padres la llevaron a un examen en 1989, cuando tenía 19 años. Un escáner cerebral detectó grupos anormales de vasos sanguíneos que, según se comprobó, también estaban en el cerebro de sus hermanas. Estas malformaciones cerebrales pueden ser silenciosas. Pero también pueden tener fugas o, lo que es peor, reventar sin previo aviso, provocando las convulsiones, las migrañas y los síntomas similares a los del derrame cerebral que experimentaron Bettina y Margaret. Si la hemorragia cerebral se agrava lo suficiente, puede ser mortal.
En aquel momento, los médicos no podían decirles a las Bowlin qué era exactamente lo que les pasaba, sólo que sospechaban que era algo de familia. El padre de las niñas, Jerry Bowlin, tenía las mismas malformaciones en el cerebro (aunque no presentaba síntomas), y conocía a un tío con epilepsia. Para entender las afecciones de sus hijas, empezó a trazar un árbol genealógico. Jerry preguntó a su familia y, más tarde, se reencontró con primos perdidos hace tiempo a través de Facebook, y siguió escuchando más historias de convulsiones y enfermedades similares a los accidentes cerebrovasculares. Pero incluso cuando el árbol genealógico se completó, la causa exacta de estas malformaciones seguía siendo difícil de determinar.
Entonces, en 2004, Bettina empezó a tener convulsiones varias veces al día. Se le adormecía la cara y no podía hablar. Un escáner mostró una malformación en el cerebro y otra en la médula espinal que había que extirpar inmediatamente en dos operaciones. Al mismo tiempo, Susan empezó a sentir un hormigueo en la mejilla. El hormigueo fue empeorando a lo largo de un día, hasta que empezó a arrastrar las palabras. No podía leer. No podía sostener un lápiz. La llevaron al hospital, donde los médicos descubrieron una hemorragia masiva en el cerebro; una de sus malformaciones había estallado. «Tuvimos una hija en la UCI de Nueva Orleans y otra en la de Biloxi», me dijo su madre, Charlene Bowlin. Ambas se recuperaron, pero Susan tiene un entumecimiento permanente en el lado derecho y Bettina aún experimenta dolor en los nervios y no puede sentir el frío ni el calor en su lado derecho.
La familia encontró un resquicio de esperanza durante este terrible periodo. A través de un grupo de defensa de los pacientes llamado Angioma Alliance, Bettina se enteró de que podía donar tejido de su segunda operación a un laboratorio que estudia la genética de los vasos sanguíneos inusuales del cerebro, conocidos formalmente como malformaciones cavernosas cerebrales o MCC. (Un angioma es otro término para designar las anomalías vasculares; las MCC son un tipo de angioma). Su donación de tejidos supuso un gran avance en la comprensión de las malformaciones cerebrales familiares, cuya causa se remontó hasta la década de 1760.
El tejido de Bettina fue a parar al laboratorio de Douglas Marchuk, un genetista de Duke que ha estudiado las mutaciones de la MCC que se dan en las familias, incluida una en los judíos asquenazíes y otra en los hispanos de Nuevo México que puede rastrearse hasta los descendientes de los colonos españoles del siglo XVI. Estas mutaciones suelen producirse en uno de los tres genes denominados individualmente CCM1, CCM2, y CCM3. Cualquiera de ellos puede hacer que las paredes de ciertos vasos sanguíneos sean inusualmente débiles. En el cerebro, estos vasos sanguíneos debilitados pueden crecer hasta convertirse en malformaciones con forma de mora llenas de sangre. Las MCC son raras, pero a veces se forman en personas sin antecedentes familiares de ellas; sin embargo, los pacientes con una mutación hereditaria de MCC pueden tener múltiples malformaciones a la vez. Una sola MCP puede permanecer en silencio, pero tener tantas aumenta las probabilidades de que al menos una tenga una fuga o estalle. Y suelen empezar a hacerlo cuando las personas tienen entre 20 y 50 años.
La malformación de la familia Bowlin puede explicarse efectivamente por una mutación, una recién descubierta. La suya es una deleción en el gen CCM2y esta mutación es dominante, lo que significa que no se salta generaciones y tiene un 50 por ciento de posibilidades de transmitirse. Sin embargo, el laboratorio de Marchuk no sólo la encontró en el tejido donado por Bettina; los científicos también la encontraron en otros siete pacientes no relacionados, todos al mismo tiempo en 2007. Marchuk recuerda que pensó en lo extraño que resultaba ver una deleción idéntica ocho veces seguidas. Pero, dice, «no pudimos ver ninguna herencia étnica común, y esas ocho familias no pudimos conectarlas de ninguna manera». La supresión se produce en un punto caliente de recombinación natural -donde el ADN se corta y se vuelve a pegar-, por lo que pensó que podría haber ocurrido de forma independiente en esas familias.
Luego las cosas se volvieron más extrañas.Después de que la Alianza del Angioma pusiera en marcha un programa de pruebas genéticas para personas con mutaciones sospechosas en el MCP, empezaron a aparecer más familias con la misma deleción. Sólo en el primer año, una cuarta parte de los participantes sometidos a las pruebas tenían la misma CCM2 deleción. Las familias afectadas vivían en todo Estados Unidos, a excepción del noreste, pero se concentraban en el sur y el medio oeste. (Los Bowlin son de Mississippi). «Al cabo de dos años, podría decir que si vives en Oklahoma, y estoy a punto de hacerte la prueba, puedo predecir más o menos qué mutación vas a tener. O si vives en Mississippi, Alabama o Luisiana, lo mismo», dice Connie Lee, presidenta de la Alianza del Angioma. La distribución no era claramente aleatoria, lo que sugería que la deleción no aparecía por casualidad. Probablemente las familias estaban relacionadas. Sólo que aún no sabían cómo.
En busca de una conexión, las familias y Lee crearon un grupo de Facebook para compartir historias y nombres. Revisaron el censo, los nacimientos, los matrimonios, las defunciones y otros registros públicos. Se hicieron las pruebas de AncestryDNA. Incluso se incorporó un genealogista profesional que buscó registros en persona en la Biblioteca de Historia Familiar, en Salt Lake City. A finales de 2018, se unió una nueva familia cuya ascendencia permitió al grupo enlazar dos árboles genealógicos. Esa fue una pista crucial.
En los meses siguientes, las familias lograron rastrear su rara mutación hasta 250 años atrás, hasta una única pareja de Carolina del Norte nacida en la década de 1760: Matthew Malachi Rushing y Sarah Mae Harrell. Los miembros del grupo no pudieron analizar directamente el ADN de la pareja fallecida, pero pudieron deducirlo a partir del patrón de herencia de los descendientes vivos. Bettina, Margaret y Susan son los tataranietos de la pareja. Sus migrañas, sus ataques, su hormigueo y debilidad en las extremidades, todo se remonta al ADN de esta pareja en la América colonial.
Los investigadores de Duke han estudiado ahora 27 familias con esta CCM2 deleción. Siempre que Carol Gallione, investigadora del laboratorio de Marchuk, analizó la CCM2 de un paciente de una de estas familias, encontraba la misma secuencia. «Todas eran intercambiables», dice, que es lo que cabría esperar si todas proceden del mismo ancestro. En un preimpreso reciente, que aún no ha sido revisado por pares, se describe cómo los científicos y los pacientes rastrearon juntos la historia de esta mutación.
El origen preciso de la mutación probablemente se remonta más allá de Rushing o Harrell, ya que no todas las familias actuales con la CCM2 deleción descienden directamente de la pareja. Unos pocos han encontrado también antepasados comunes en la Virginia de 1600. Pero la mutación no puede remontarse mucho más atrás, porque parece haberse originado en América. Genetistas del Reino Unido, Europa y Brasil han buscado la deleción, pero no la han encontrado. «Desde luego, parece que es específica de Estados Unidos», afirma Jonathan Berg, genetista de la Universidad de Dundee, en Escocia, que no ha participado en este estudio pero que ha trabajado con Marchuk en el pasado. Cuando la mutación se extendió por los EE.UU., siguió las migraciones que dieron forma a la historia americana en general. Comenzó en la costa este, antes de extenderse hacia el sur, a la costa del Golfo, y hacia el oeste, a Oklahoma y luego a California. Las familias vieron en la dispersión de la mutación la huella de antiguas historias familiares transmitidas a lo largo de los años. «Sí, es cuando se produjeron las concesiones de tierras del Misisipi», recuerda Lee haber oído decir a las familias. «Y sí, mi padre era una de las personas que seguía donde se producían las cosechas de madera… yendo y viniendo por la costa del Golfo». La historia del gen es la historia de las familias es la historia de América.
La evolución no ha seleccionado el CCM2 deleción a lo largo de los años porque sus consecuencias tienden a manifestarse sólo en la edad adulta, cuando los pacientes ya han tenido hijos. Así que la mutación ha persistido durante siglos. Algunos de los miembros de la familia con la CCM2 estaban tan emparentados, dice Marchuk, que compartían poco ADN más allá de la mutación. Este trozo de ADN los conectaba a todos, y sus consecuencias estaban presentes en sus cerebros.
Cuando Bettina se enteró de que tenía que operarse el cerebro en 2004, se sentó en su coche y rezó para conseguir algún propósito. La investigación subsiguiente a partir del tejido que donó tras esa operación ha sido exactamente eso, dice: «la respuesta a mis plegarias». Gracias a las pruebas genéticas, los pacientes pueden saber si tienen riesgo de padecer estas malformaciones cerebrales y hacer un seguimiento. En la actualidad hay varios medicamentos en fase de ensayo clínico para controlar la enfermedad.
Pero también siguen existiendo misterios sobre estas mutaciones. Una mutación en el MCP no necesariamentegarantizar una vida de hemorragias cerebrales. Diferentes familias pueden haber heredado la misma mutación, «y sin embargo vemos diferencias sorprendentes», dice Helen Kim, directora del Centro de Investigación Cerebrovascular de la UC San Francisco, que estudia la mutación MCC predominante en Nuevo México. (Kim no participó en el estudio de Marchuk, pero forma parte del consejo científico de la Angioma Alliance). Puede que los genes no sean suficientes; los factores ambientales también podrían desempeñar algún papel.
Este patrón es claro incluso en la familia Bowlin. Jerry, el padre, tiene ahora 82 años. Una reciente resonancia magnética por un asunto no relacionado con el anterior encontró malformaciones en su cerebro. Pero, dice, «que yo sepa, nunca he tenido un solo síntoma». Ha tenido dolores de cabeza, por supuesto, como todo el mundo, pero nada como las migrañas, las convulsiones o las hemorragias cerebrales que sufren sus hijas. La historia de este CCM2 deleción es una historia sobre el poder de los genes, pero también sobre sus límites.
