Estadísticamente hablando, el virus conocido como Epstein-Barr está dentro de usted ahora mismo. Está dentro del 95 por ciento de nosotros. Se propaga a través de la saliva, por lo que quizás usted se contagió por primera vez de bebé de su madre, que a su vez se contagió de su madre. O lo cogiste en la guardería. O quizás de un amigo con el que compartiste una Coca-Cola. O de la chica guapa a la que besaste en la fiesta de aquella fría Nochevieja.
Si te contagiaste el virus en este último escenario -como adolescente o adulto joven- entonces Epstein-Barr puede haber desencadenado la mononucleosis, o la «enfermedad del beso», en la que una respuesta inmunitaria masiva contra el patógeno provoca semanas de dolor de garganta, fiebre y fatiga debilitante. Por razones poco conocidas pero no únicas entre los virus, el virus de Epstein-Barr, o VEB, golpea más fuerte cuanto más tarde se contrae. Si usted contrajo el virus por primera vez cuando era un bebé o un niño pequeño, como la mayoría de las personas, la infección inicial fue probablemente leve, si no asintomática. No es nada destacable. Y así, este virus se las ha arreglado para volar bajo el radar, a pesar de infectar a casi todo el mundo. A veces se dice en broma que el VEB es el «virus de todos». Una vez dentro del cuerpo, el virus se esconde en el interior de las células para el resto de la vida, pero parece ser mayormente benigno.
Excepto, excepto. En las décadas transcurridas desde su descubrimiento por los virólogos Anthony Epstein e Yvonne Barr en 1964, el virus se ha relacionado no sólo con la mononucleosis, sino también, de forma bastante definitiva, con los cánceres de cabeza y cuello, sangre y estómago. También se ha relacionado, de forma más controvertida, con varios trastornos autoinmunes. Recientemente, el vínculo con un trastorno autoinmune se ha hecho más fuerte: Dos estudios distintos publicados este año defienden -de forma convincente, según los expertos- que el virus de Epstein-Barr es una de las causas de la esclerosis múltiple, en la que el organismo ataca por error al sistema nervioso. «Cuando se mencionaba el virus y la esclerosis múltiple hace 20 años, la gente decía, Piérdete … Era una actitud muy negativa», dice Alberto Ascherio, epidemiólogo de Harvard y autor principal de uno de esos estudios, que utilizó 20 años de muestras de sangre para demostrar que infectarse con el VEB aumenta masivamente el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple. La conexión entre el virus y la enfermedad es ahora difícil de descartar. Pero, ¿cómo es que el VEB causa una gama tan amplia de resultados, desde una infección apenas perceptible hasta una enfermedad crónica que altera la vida?
Ante un nuevo coronavirus, mi colega Ed Yong señaló que a : El gran número de casos significa que incluso los eventos de uno en un millón no son infrecuentes. El VEB está lejos de ser novedoso; pertenece a una familia de virus que infectaba a nuestros antepasados antes de que fueran realmente humanos. Pero infecta a casi toda la humanidad y, en raras ocasiones, provoca resultados muy inusuales. Su ubicuidad pone de manifiesto su rareza. Décadas después de su descubrimiento y probablemente milenios después de aquellas primeras infecciones antiguas, seguimos intentando comprender lo extraño que puede ser este viejo y familiar virus. Ahora mismo hacemos poco para frenar la propagación de Epstein-Barr. A medida que se va conociendo el alcance total de sus consecuencias, ¿acabaremos por decidir que merece la pena detenerlo después de todo?
Desde su descubrimiento, el virus de Epstein-Barr confundió nuestras ideas sobre lo que un virus puede o no puede hacer. La primera persona que sospechó de la existencia del VEB fue Denis Burkitt, un cirujano británico de Uganda, que tuvo la idea poco ortodoxa de que los inusuales tumores de mandíbula que seguía viendo en los niños pequeños estaban causados por un patógeno entonces no descubierto. Los tumores crecían rápidamente -duplicando su tamaño en 24 o 48 horas- y estaban llenos de glóbulos blancos o linfocitos convertidos en cancerosos. Esta enfermedad se conoció como linfoma de Burkitt. Burkitt sospechó de un patógeno porque los tumores de mandíbula parecían extenderse de una zona a otra y seguían patrones estacionales. En otras palabras, este linfoma parecía una epidemia.
En 1963, una biopsia de células de una niña con linfoma de Burkitt llegó al laboratorio de Anthony Epstein, en Londres. Una de sus estudiantes, Yvonne Barr, ayudó a preparar las muestras. Bajo el microscopio electrónico, vieron la forma distintiva de un herpesvirus, una familia que también incluye los virus detrás del herpes genital, el herpes labial y la varicela. Y las células tumorales, concretamente, estaban llenas de este virus. ¿Caso cerrado? Todavía no. En aquel momento, la idea de que un virus pudiera causar cáncer era «bastante remota», dice Alan Rickinson, un investigador del cáncer que trabajó en el laboratorio de Epstein en la década de 1970. «Había mucho escepticismo». Además, la ubicuidad del virus hacía que las cosas fueran confusas. Los críticos señalaron que, por supuesto, los niños con linfoma de Burkitt tenían anticuerpos contra el VEB, pero también los niños sanos de África. También lo tenían los niños estadounidenses, así como los agricultores islandeses aislados y las personasperteneciente a una tribu remota de la selva brasileña. El virus estaba en todas partes, pero el linfoma de Burkitt se limitaba en gran medida al África ecuatorial. ¿Y si el VEB no era más que un espectador inocente? ¿Por qué el virus no estaba causando la enfermedad en ningún otro lugar?
Así era. Los científicos no sabían dónde buscar hasta que un golpe de suerte les dio una pista. En 1967, una técnica de un laboratorio de Filadelfia que estudiaba el VEB y el cáncer cayó enferma con síntomas de mononucleosis. Como era una de las pocas personas que había dado negativo en las pruebas de anticuerpos contra el VEB, había donado regularmente sangre para experimentos de laboratorio que necesitaban una muestra negativa conocida. Cuando regresó tras la enfermedad, empezó a dar un resultado positivo, altamente positivo. El momento sugirió lo que ahora sabemos: El VEB es la causa más común de la mononucleosis.
Con el tiempo, los científicos encontraron más vínculos entre el virus y otros tipos de cáncer: cáncer nasofaríngeo, cáncer de estómago, linfoma de Hodgkin y otras formas de linfoma. En total, interviene en el 1,5% de los cánceres del mundo. Los dos primeros son cánceres en las células que recubren la garganta y el estómago, que el VEB puede infectar. Los otros son en los glóbulos blancos o linfocitos, que el virus está especializado en infectar. En concreto, el VEB infecta un tipo de linfocito llamado célula B, cada una de las cuales nace para reconocer a un hipotético enemigo diferente. Si un linfocito B determinado no encuentra nunca a su enemigo correspondiente, muere como parte de la despiadada selección de células inmunitarias inútiles que realiza el organismo. Sin embargo, si encuentra una coincidencia, la célula B se divide y se transforma en células B de memoria, que permanecerán para proteger contra la infección durante el resto de la vida de la persona.
El genio del VEB es que coopta este proceso normal. Manipula las células B infectadas para que piensen que han sido activadas, de modo que se convierten en células B de memoria de larga duración donde el virus puede esconderse durante décadas. (Todos los herpesvirus de la familia tienen esta inusual capacidad de volverse latentes, aunque se esconden en diferentes tipos de células. El virus de la varicela, por ejemplo, utiliza las células nerviosas, y a veces sale para causar herpes). Ocasionalmente, el VEB emerge de su escondite, replicándose lo suficiente para salir adelante. Si se replica demasiado poco, no podrá encontrar otro huésped antes de que el sistema inmunitario lo detenga. Si se replica demasiado, corre el riesgo de dañar a su huésped actual. El virus y el sistema inmunitario están en constante equilibrio, cada uno manteniendo al otro bajo control. Hay una «elegancia con la que este virus ha establecido una relación a largo plazo con el huésped», dice Sumita Bhaduri-McIntosh, viróloga de Epstein-Barr y doctora en enfermedades infecciosas de la Universidad de Florida.
Cuando este equilibrio se interrumpe, uno de los posibles resultados es el cáncer. Como parte de su manipulación de las células infectadas, el VEB parece suprimir su proceso normal de muerte. Y si la célula que se niega a morir tiene otras propiedades aberrantes, entonces se pueden producir cánceres como el linfoma de Burkitt. «En la mayoría de los casos, cuando el virus aparece en este cáncer, y posteriormente en otros, es una parte de una cadena», dice Rickinson. «Obviamente, no es el único impulsor del crecimiento». Esto explica por qué el VEB no causa cáncer en todas las personas a las que infecta, sino sólo en aquellas que tienen la mala suerte de haber adquirido también el conjunto equivocado de otras mutaciones. En el caso del linfoma de Burkitt, las células cancerosas también presentan una extraña reordenación de los cromosomas, que los científicos aprendieron que está relacionada con la infección por malaria. Esto explicaba el patrón geográfico único que Burkitt había observado. El VEB está en todas partes, pero el linfoma de Burkitt era común sólo en lugares donde la malaria también es endémica.
Epstein-Barr se dio a conocer como el primer virus humano vinculado no sólo a una enfermedad inmediata, sino también a cánceres que pueden aparecer años después de la infección inicial. Desafió el paradigma tradicional de que los virus causan enfermedades a corto plazo que se resuelven y confieren inmunidad. Al fin y al cabo, el virus permanece dentro de nuestro cuerpo y sigue interactuando con nuestro sistema inmunitario durante el resto de nuestra vida.
Con el paso de los años, empezaron a aparecer más indicios de las capacidades inusuales del VEB. El virus o los anticuerpos contra él parecían encontrarse de forma desproporcionada en personas que sufrían trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus y la esclerosis múltiple, así como en quienes padecían el síndrome de fatiga crónica, también conocido como encefalomielitis miálgica. Estas afecciones crónicas, cuyos mecanismos biológicos son aún más esquivos que los del cáncer, son especialmente difíciles de estudiar. Aunque las correlaciones entre el VEB y estos trastornos eran sugerentes, no eran en absoluto definitivas. Es posible que casi todas las personas que padecen estos trastornos tengan el VEB, pero también casi todas las personas sanas tienen el VEB. «No es un buen punto de partida para hacer epidemiología, cuando se tiene un 95% en el grupo de control», dice Paul.Farrell, investigador del VEB en el Imperial College de Londres.
El reciente estudio de Ascherio, de Harvard, lo evitó examinando un archivo masivo de muestras de suero tomadas a personas durante 20 años. La colección procedía del Departamento de Defensa, que almacena el suero de las pruebas rutinarias del VIH. Entre los 10 millones de adultos con muestras en el repositorio, los investigadores pudieron encontrar suficientes personas que inicialmente eran negativas para el VEB pero que luego lo contrajeron durante el periodo de 20 años. Y los que contrajeron el virus tenían 32 veces más probabilidades de desarrollar esclerosis múltiple que los que no lo hicieron. Un segundo estudio de Stanford añade una posible causalidad a esta correlación: Algunos pacientes con esclerosis múltiple tienen anticuerpos que se unen tanto a una proteína del VEB como a una proteína del cerebro, a la que se dirige erróneamente el sistema inmunitario en la esclerosis múltiple. Este tipo de reacción cruzada se sospecha desde hace tiempo en la EM, pero sólo se ha identificado ahora. «Es como un gran volcán de información», dice Rickinson sobre los estudios recientes. Sin embargo, al igual que en el caso de los cánceres asociados al VEB, sólo una pequeña parte de las personas infectadas por el virus acaban desarrollando esclerosis múltiple, por lo que debe haber algún otro factor desencadenante. Sólo estamos empezando a entender este proceso.
El COVID también ha reavivado el interés por las consecuencias a largo plazo de Epstein-Barr. Un reciente estudio sobre la COVID de larga duración descubrió que la infección por el VEB es uno de los cuatro principales factores de riesgo, lo que sugiere que algunos de los síntomas de la COVID de larga duración podrían estar causados por la reactivación del VEB cuando el organismo está debilitado por la lucha contra el coronavirus.
Esta asociación quizás no sea sorprendente. La fatiga debilitante asociada a la COVID prolongada y a otros síndromes post-virales se parece, en cierto modo, a la fatiga causada por la mononucleosis. Y en la década de 1980, los médicos, al notar la similitud, empezaron a diagnosticar el síndrome crónico del virus de Epstein-Barr en pacientes cuyos síntomas de fatiga y dolor de garganta similares a los de la mononucleosis no desaparecían durante meses. Sin embargo, con el tiempo, los expertos quitaron el nombre de Epstein-Barr y le dieron el término más general de síndrome de fatiga crónica, porque el VEB no parece ser la única causa de esos síntomas. El síndrome de fatiga crónica puede tener varias explicaciones diferentes, pero el virus puede seguir desempeñando un papel en algunos casos incluso después de infecciones leves, dice Hank Balfour, patólogo de la Universidad de Minnesota. También ha descrito casos de «mononucleosis crónica», en los que una infección inicial grave por el VEB desencadena síntomas de mononucleosis que persisten o se repiten durante meses o incluso años. La fase aguda de la mononucleosis suele durar semanas, lo que ya es inusualmente largo para un virus, pero está bien documentado. Sin embargo, no hay mucha investigación sobre la mononucleosis crónica, y el diagnóstico no está ampliamente aceptado entre los médicos. «Creo que hay que prestarle más atención», afirma Balfour. La COVID prolongada sigue siendo una consecuencia desconcertante del nuevo coronavirus, pero incluso las consecuencias a largo plazo de virus muy comunes como el VEB son poco conocidas.
A medida que el panorama a largo plazo del VEB se va perfilando, ¿cómo pensamos en el peligro de un virus que es ubicuo, que rara vez causa una enfermedad grave pero que tiene consecuencias devastadoras cuando lo hace? Actualmente no tenemos ninguna forma de prevenir la infección por el VEB, salvo evitar todas las interacciones humanas que puedan compartir la saliva: una madre besando a su bebé, un niño pequeño haciendo casi cualquier cosa. Hace décadas que se está trabajando en vacunas; el propio Epstein trabajó en una. La relación con la esclerosis múltiple, según esperan ahora muchos investigadores, reavivará el interés por una vacuna contra el VEB. Hace más de una década, una empresa farmacéutica abandonó una vacuna candidata que prevenía con éxito la mononucleosis pero no la infección por el VEB. El resultado fue «desalentador desde el punto de vista farmacoeconómico», afirma Balfour, porque no existía una demanda clara de una vacuna que previniera únicamente la mononucleosis. La prevención de la esclerosis múltiple, sin embargo, podría añadir un incentivo adicional.
Dos nuevos candidatos a vacunas, de los Institutos Nacionales de Salud y de Moderna, han entrado o están a punto de entrar en ensayos clínicos. Una cuestión clave es si pueden ser mejores que la antigua vacuna. «Por supuesto, nos gustaría prevenir la infección. Ese es el objetivo final, pero creemos que incluso si no prevenimos la infección, podemos reducir la enfermedad asociada al VEB», dice Jeffrey Cohen, virólogo de los NIH que trabaja en una de las vacunas. Esto se debe a que las infecciones sintomáticas por el VEB -como la mononucleosis- se asocian a una mayor probabilidad de desarrollar enfermedades asociadas al VEB, añade Balfour, que también ha trabajado en una vacuna. Sin embargo, estudiar cómo la vacuna podría detener enfermedades que se desarrollan años más tarde, como cánceres o esclerosis múltiple, será muy difícil en un ensayo típico de vacunas. Las incidencias son tan bajas y las enfermedades tardan tanto en aparecer que un ensayo de vacunas en cientos o miles de personasdurante unos años es poco probable que ofrezca muchas pruebas definitivas. Lo más probable, dice Cohen, es que si las vacunas funcionan contra la mononucleosis, puedan aprobarse para prevenir la enfermedad en personas que aún no han sido infectadas por el VEB. Una vez que esté en el mercado y cientos de miles de personas la reciban y sean seguidas durante años, entonces el efecto sobre el cáncer o la esclerosis múltiple podría finalmente quedar claro.
Todos estos avances recientes hacen que sea un «momento fascinante» para la investigación del VEB, dice Rickinson, el biólogo que una vez trabajó con el epónimo Epstein. «Desgraciadamente», dice, «no puedo dedicarme a ello». Recientemente se jubiló de la Universidad de Birmingham tras dedicar casi 50 años al estudio de este enigmático virus. Ahora le toca a la siguiente generación descubrir los secretos que le quedan al VEB y, tal vez, una mejor manera de coexistir con él.
