Para entender cómo el coronavirus en sorprendentes nuevas variantes con nuevas mutaciones, ayuda a tener algo de contexto: El genoma del virus tiene 30.000 letras, lo que significa que el número de posibles combinaciones de mutaciones es alucinantemente enorme. Como me dijo Jesse Bloom, virólogo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, ese número supera con creces el número de átomos del universo conocido.
Los científicos tratan de conceptualizar estas posibilidades en un «paisaje de aptitud», un espacio hiperdimensional de picos y valles. Cuanto más altos sean los picos que descubra el coronavirus, más «apto», o mejor para infectar a la gente, será. Cuanto más se replica el virus, más mutaciones prueba, más terreno explora y más picos puede encontrar. Para predecir lo que el coronavirus podría hacer a continuación, simplemente tendríamos que conocer la topografía de todo el paisaje de la aptitud, algo que, tal vez haya adivinado, no sabemos. En absoluto. Ni siquiera nos acercamos. «No sabemos realmente qué picos hay ahí fuera. No sabíamos que el pico Omicron estaba ahí fuera», dice Sarah Otto, bióloga evolutiva de la Universidad de Columbia Británica. «Realmente no podemos adivinar qué más es posible».
Lo que sí podemos decir es que la inmensa mayoría de las mutaciones harán que un virus sea menos apto (valles) o no tendrán ningún efecto (crestas), pero una proporción muy pequeña será un pico. No sabemos qué altura tienen esos picos ni con qué frecuencia aparecen exactamente. Cuando el Delta se apoderó del mundo, parecía que iba a barrer a todos los demás linajes. «Estaba seguro de que la siguiente variante iba a venir de Delta», dice Katia Koelle, bióloga de la Universidad de Emory. Entonces Omicron apareció en un pico lejano, en una dirección que nadie había pensado en buscar.
La próxima variante podría sorprendernos de nuevo. Podría, por casualidad, volverse más virulenta. Podría volverse más transmisible. Definitivamente, encontrará nuevas formas de escapar a los anticuerpos que hemos creado. El virus seguirá encontrando esos picos de aptitud.
Para hacer que las predicciones sobre la evolución viral sean aún más difíciles, el paisaje de la aptitud se remodela continuamente a medida que nuestra mezcla de inmunidad cambia a través de la vacunación y la infección por nuevas variantes. Esto, en efecto, cambia lo que significa que el virus sea apto. Algunas montañas se hundirán y otras se elevarán. Sin embargo, es muy poco probable que el virus mute tanto como para que nuestra inmunidad contra la infección grave se restablezca a cero. A medida que más y más personas en el mundo adquieran una inmunidad inicial gracias a las vacunas o a la infección, eso amortiguará los resultados más graves. Que las futuras variantes sigan causando un gran número de infecciones dependerá de la rapidez con la que el virus pueda seguir evolucionando y de lo bien que aguante nuestra inmunidad tras repetidas exposiciones. A diferencia de otros patógenos que llevan mucho tiempo cruzando el paisaje de la aptitud en los seres humanos, el coronavirus acaba de empezar.
Las variantes del coronavirus siguen sorprendiéndonos porque sus saltos evolutivos no se parecen a nada que hayamos visto antes. Omicron acumuló más de 50 mutaciones, con más de 30 sólo en su proteína de espiga. De los cuatro coronavirus estacionales que causan resfriados comunes, dos acumulan sólo 0,3 o 0,5 mutaciones adaptativas al año en sus proteínas de espiga. Un tercero no parece cambiar mucho. El cuarto es un misterio: no tenemos suficientes datos a largo plazo sobre él. La gripe es capaz de dar grandes saltos a través de un proceso llamado reordenación, que puede causar pandemias (como la del H1N1 en 2009), pero la gripe estacional sólo cambia de media una o dos veces al año en su proteína clave, me dijo Koelle.
Hay tres posibles explicaciones de por qué la evolución del SARS-CoV-2 parece tan diferente de la de otros virus, y no son mutuamente excluyentes. En primer lugar, no hemos estudiado tanto otros virus respiratorios. Se han secuenciado más de 7,5 millones de genomas del SARS-CoV-2; sólo se han secuenciado unos pocos cientos o unas pocas docenas de cada uno de los cuatro coronavirus estacionales. Cuando los científicos intentan reconstruir la relación entre estos virus secuenciados en árboles evolutivos, «los árboles son muy escasos», dice Sarah Cobey, bióloga de la Universidad de Chicago. Hay toda una serie de otros virus que también causan resfriados comunes: rinovirus, adenovirus, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, metapneumovirus, etc. Estos también están mal muestreados. Sólo los rinovirus infectan a los seres humanos en más de 100 tipos, pero no tenemos un gran conocimiento de cómo surgió o evolucionó esa diversidad a lo largo del tiempo.
En segundo lugar, el coronavirus podría ser, en efecto, un caso atípico que es intrínsecamente mejor que otros virus a la hora de explorar su paisaje de aptitud. «Ayuda ser un virus de ARN» -que adquiere mutaciones más rápidamente que un virus de ADN- «y luegoayuda a moverse muy rápido», me dijo Cobey. El sarampión tarda, por término medio, 11 o 12 días entre que infecta a una persona y esa persona infecta a otra; el coronavirus sólo tarda entre 1,5 y tres. Cuantas más personas pueda infectar, mayor será el paisaje de la aptitud que podrá explorar.
En tercer lugar, el coronavirus era un patógeno nuevo. Independientemente de la transmisibilidad intrínseca que haya podido tener, cuando llegó por primera vez a la población humana no estaba impedido por la inmunidad. Esto significa que el SARS-CoV-2 ha sido capaz de infectar a una proporción simplemente asombrosa del mundo en dos años, mucho más personas de las que los virus más antiguos suelen ser capaces de infectar. Y cada vez que infecta a alguien, se copia a sí mismo miles de millones de veces. Algunas copias creadas en cada infección albergarán mutaciones aleatorias; algunas mutaciones serán incluso beneficiosas para el virus. Pero estas mutaciones pueden tener dificultades para convertirse en dominantes en el corto curso de una infección típica de COVID-19. «Normalmente, se necesita un tiempo para que una mutación pase de cero a incluso un 5 o 10 por ciento» de los virus en una persona infectada, dice Adam Lauring, virólogo de la Universidad de Michigan. Esa persona sólo transmite un número mínimo de partículas de virus a la siguiente, por lo que la mayor parte de esa diversidad se pierde. A través de millones de infecciones, algunas de esas mutaciones se transmiten y se acumulan gradualmente en un linaje viral. Delta parece haber evolucionado de esta manera. La ubicuidad del coronavirus también podría haber propiciado un número inusual de infecciones crónicas a la vez, que según los expertos son otro gran motor de la evolución viral. En una infección crónica, a lo largo de semanas y meses, esas mutaciones virales beneficiosas tienen tiempo de convertirse en dominantes y luego transmitirse. Así puede ser como se originó Alpha.
Los orígenes de Omicron son todavía desconocidos. Es posible que haya evolucionado de forma fragmentaria como Delta, pero algunos expertos creen que, de ser así, sus ancestros se habrían encontrado mediante secuenciación. Existen otras dos posibilidades: una infección crónica en alguien inmunodeprimido o un reservorio animal que se extendió a los humanos. En ambos casos, las presiones de selección dentro de un paciente inmunocomprometido o en una población animal son ligeramente diferentes a las de un virus que se transmite entre humanos. Eso puede ser lo que permitió al virus cruzar un abismo de aptitud y descubrir un nuevo pico en Omicron. Comprender las fuerzas evolutivas que crearon Omicron puede ayudarnos a entender el ámbito de lo posible, aunque no pueda decirnos exactamente cómo será la próxima variante.
«Creo que con Omicron hemos tenido suerte», afirma Sergei Pond, biólogo evolutivo de la Universidad de Temple. El conjunto de mutaciones que hace que la variante sea tan buena para infectar incluso a personas vacunadas resulta que también la hace un poco menos virulenta por naturaleza. No hay razón para que esto sea siempre así. La virulencia del coronavirus es un subproducto de otros dos factores sometidos a una presión evolutiva más directa: lo intrínsecamente transmisible que es y lo bueno que es para evadir la inmunidad previa. Lo letal que sea no importa tanto, porque el coronavirus suele transmitirse al principio de la infección, mucho antes de matar a su huésped.
A través del inmenso paisaje de la aptitud, el coronavirus tiene muchos, muchos caminos diferentes hacia una mayor transmisibilidad inherente o escape inmunológico. Tomemos el ejemplo de la transmisibilidad, dice Otto. Un virus podría replicarse muy, muy rápido, de modo que los pacientes eliminen altos niveles de él. Delta parece hacer esto, y fue más virulento. O el virus podría pasar a replicarse principalmente en la nariz y la garganta, donde podría ser más fácil de transmitir, en lugar de en las profundidades de los pulmones. Omicron parece hacer esto, y es menos virulento. La próxima variante podría ir en cualquier dirección, o podría trazar un curso completamente nuevo. Una versión de Omicron llamada BA.2 está superando a la variante clásica de Omicron en el Reino Unido y Dinamarca, aunque todavía no está claro qué ventaja podría tener.
Omicron no sólo tiene muchas mutaciones, sino también algunas realmente inusuales. Trece de las mutaciones se agrupan en lugares donde los científicos no han visto muchos cambios antes. Esto sugiere que las mutaciones que se producen allí normalmente hacen que el virus sea menos apto y sea eliminado. Sin embargo, según un preimpreso del grupo de Pond, estos 13 cambios individualmente desadaptativos podrían ser adaptativos cuando se presentan todos juntos. Puedes imaginar, me dijo, un virus bajo presión para escapar de los anticuerpos existentes. Adquiere una serie de mutaciones que lo hacen menos reconocible para los anticuerpos, pero quizás peor para entrar en las células. En un entorno de selección ligeramente diferente, dentro de un paciente inmunodeprimido o de un reservorio animal, el virus podría ser capaz de persistir hasta que encuentre la combinación adecuada de mutaciones para compensar los efectos anteriores.cambios. En Omicron, este proceso remodeló partes clave de la proteína de la espiga, de modo que se hizo menos reconocible para los anticuerpos existentes y encontró una estrategia diferente para entrar en las células. El coronavirus tiene normalmente dos formas de infectar las células, fusionándose directamente con ellas o entrando a través de una burbuja. Omicron se ha convertido en un especialista en esta última, que resulta funcionar menos bien en las células pulmonares que en las de la nariz y la garganta, y puede explicar la menor gravedad intrínseca de la variante. Para sortear el sistema inmunitario, el virus acabó cambiando una de sus funciones más básicas.
¿Interactúan otros conjuntos de mutaciones de forma desconocida para cambiar las funciones virales clave? Casi con toda seguridad. Sólo que aún no sabemos cuáles son. Tendremos que esperar y observar el SARS-CoV-2 en los próximos años y décadas. «Si nos fijamos en la gripe humana o en los coronavirus estacionales, han estado evolucionando en los seres humanos durante mucho tiempo y no han dejado de evolucionar», dijo Bloom, el virólogo.
Hay límites en cuanto a la transmisibilidad intrínseca del virus. El sarampión, el virus más transmisible que se conoce, tiene un R0 de 12 a 18, frente al R0 de 5 de Delta. El R0 de Omicron todavía no está claro, porque gran parte de su ventaja sobre Delta parece provenir de la evasión de los anticuerpos existentes más que de la transmisibilidad inherente. Sin embargo, como el coronavirus tiene cada vez menos personas no inmunes a las que infectar, la evasión inmunológica se convertirá en una restricción cada vez más importante en su evolución. Y aquí, el virus nunca se quedará sin nuevas estrategias, porque lo que es óptimo siempre está cambiando. Esta ola de Omicron, por ejemplo, está generando una gran cantidad de inmunidad de Omicron a medida que se mueve a través de la población, lo que en efecto ha hecho que Omicron sea menos apto que cuando surgió. «Es más probable que la siguiente variante no sea Omicron, o algo tan antigénicamente distinto de Omicron como sea posible», dice Aris Katzourakis, virólogo de la Universidad de Oxford. ¿Pero qué es exactamente lo que parece? Quizás ahora sabemos lo suficiente como para saber que no debemos intentar predecirlo.
